错配诞生（MMR）颓势可导致结构性错配诞生颓势（CMMRD）详细征和林奇详细征（LS）。这两种遗传性疾病与多种肿瘤类型联系，其中包括多样脑肿瘤。频繁韩国三级电影，与林奇详细征联系的肿瘤在成东谈主中更为常见，在儿童中很少发生。在CMMRD详细征和1型神经纤维瘤病（NF1）中，牛奶咖啡斑（CALMs）的特征较为相似，这经常给CMMRD详细征的会诊带来坚苦。
参议者在两年时辰内（2021年6月至2023年6月），从香港大学深圳病院（4例）和香港儿童病院（1例）阐发了5例佩带错配诞生（MMR）基因胚系突变且患有肿瘤的患者。参议者归来了这些患者的临床特征，并与文件中的详备描写进行了对比。在4例患有CMMRD详细征的患者中，2例患有髓母细胞瘤，1例患有初级胶质瘤，1例患有韧带样纤维瘤病。唯独1例LS患者在10岁时被会诊出患有髓母细胞瘤。就CMMRD详细征患者的基因突变情况而言，2例存在MSH6基因突变（其中1例为更生突变），1例患者存在MLH1基因突变，另1例患者未检测到已知的基因突变。LS患者存在MSH2基因突变。4例CMMRD详细征患者中的3例（75%）以及1例LS患者有恶性肿瘤眷属史。当今，导致CMMRD详细征和LS的MMR基因更生突变的发源和机制仍不解确。在本参议中，4例CMMRD详细征患者自出身起就有CALMs，但在肿瘤发生前未进行进一步随访或临床监测。参议者总结了几种CALM联系遗传详细征，并留心强调了它们在临床特征方面的各异。这有助于分手不同类型的CALM联系遗传性详细征，有助于减少会诊延误。
张开剩余90%卓著半数的CMMRD详细征和LS患者并无癌症眷属史；因此，即便眷属史呈阴性，也不可摒除罹患CMMRD详细征和LS的可能性。当更生儿出现牛奶咖啡斑（这是遗传性详细征的典型特征）时，更好的会诊设施是进行基因检测，以便尽早摒除联系风险。是以，应用胚系基因检测，并纠合临床表型不雅察，关于确诊由MMR基因突变激励的癌症易理性详细征至关挫折。
将胚系基因检测与癌症中的检测指征相纠合，不祥进步由MMR基因突变导致的癌症易理性详细征的会诊准确性； 牛奶咖啡斑的样式特征十分挫折，它能让咱们警惕不同的遗传性癌症详细征，比如结构性MMR颓势详细征和1型神经纤维瘤病，这两种病症可能彼此相似； 通过胚系突变谱识别特定的遗传性癌症详细征，不错匡助咱们通过胚系基因检测来细目患者的癌症易理性，从而作念出临床决策； 癌症易理性影响患者止境家庭成员。对特定胚系突变的相识可能有助于个体化监测、早期会诊致使聘任看护方法来看护癌症的发生。参议布景
CMMRD详细征和LS均为遗传性癌症详细征，由MMR基因的胚系突变所致。这两种病症在基因突变、遗传模式、癌症易理性、肿瘤谱及良性施展等诸多方面存在各异，但非典型病例存在相似之处。与CMMRD详细征联系的恶性肿瘤频繁在儿童期出现。脑瘤，尤其是神经胶质瘤较为常见；不外，其他脑瘤，如髓母细胞瘤则较为萧索。患有LS的个体频繁在40岁之前不会患癌。LS的秀美性肿瘤部分取决于潜在突变及性别，在儿童期发病极为萧索。
病例展示
情欲超市本综述共纳入了5例佩带MMR胚系突变且患有肿瘤的患者。这5例患者中，2例为女性，3例为男性。2021年6月至2023年6月时代，4例患者在香港大学深圳病院确诊，1例在香港儿童病院确诊。表1从确诊年纪、初度患肿瘤年纪、肿瘤类型、相应基因突变、临床表型及眷属史等方面，总结了这5例患者的主要临床特征。CMMRD详细征患者的平均年纪为6岁（领域为2至11.75岁）。通盘患者自出身起就有牛奶咖啡斑（CALMs）。患者初度出现肿瘤的平均年纪为4.77岁（领域为1个月至10.75岁），其中3例（75%）患者在10岁前出现肿瘤。但是，CMMRD详细征导致的遗传易理性会诊平均年纪为5.38岁（领域为2个月至11.58岁），往往要比及肿瘤出现后才得以确诊。1例无CALMs的LS患者初度出现肿瘤时10岁，确诊LS时13岁。在4例CMMRD详细征患者中，3例患有脑瘤，其中2例为髓母细胞瘤（1例在初度确诊肿瘤1年后出现骨软骨瘤，另1例患有初级别恶性胶质瘤[多形性黄色星形细胞瘤（PXA）样]），1例患有手腕部韧带样纤维瘤病，同期还患有肺动脉短促和一度房室传导欺压。该例LS患者并发髓母细胞瘤。
表1
在基因突变方面，CMMRD详细征患者中，2例存在MSH6突变（其中1例为更生突变），1例存在MLH1突变，还有1例未进行检测。LS患者存在MSH2突变。4例CMMRD详细征患者中有3例（75%）以及那1例LS患者，其恶性肿瘤眷属史呈阳性。在LS患者眷属的昔时四代东谈主中，有12例患恶性肿瘤，共不雅察到七种不同类型的肿瘤。其中结直肠癌3例、鼻咽癌3例、脑瘤3例（包括1例成东谈主大脑肿瘤、1例年青成东谈主胶质瘤和1例儿童髓母细胞瘤）、胃癌1例、肝癌1例以及乳腺癌1例。
讨 论
MMR基因胚系突变可能激励多种遗传性癌症详细征，包括CMMRD详细征、LS以止境他病症。当今已知有四种与临床联系的MMR基因，即MSH2、MSH6、MLH1和PMS2 。CMMRD详细征由双等位基因致病性胚系突变所致，以常染色体隐性神气遗传；而LS是一种由单等位基因胚系突变引起的常染色体显性疾病。在CMMRD详细征眷属中，PMS2突变的发生率卓著60%，MSH6突变发生率为20 - 30%，MLH1和MSH2突变发生率为10 - 20%。违反，LS突变的散播情况则违反，MLH1变异占40%，MSH2变异占30%，MSH6变异占20%，PMS2变异占10%。在绝大大宗情况下，CMMRD详细征从父母遗传而来，MMR基因的更生变异较为萧索。
本参议的病例1患有由MSH6基因更生致病性突变导致的CMMRD详细征，这种情况并不常见。在昔时几年中，天然对更生突变张开了普通参议，但关于CMMRD详细征中MMR基因更生突变的发源和发病机制，咱们所知甚少。由于MMR基因可能存在嵌合突变，CMMRD详细征是一种复杂的遗传性癌症详细征。应进一步开展参议，以细目该患者的母亲是否因MSH6基因的组织嵌合突变而佩带MMR致病性突变。
不同的突变基因往往与不同的肿瘤联系。初度患肿瘤的年纪也有所不同。在CMMRD详细征患者中，平均而言，佩带PMS2突变的患者初度患肿瘤的年纪为10岁，佩带MSH6突变的患者为7.5岁，佩带MLH1/MSH2突变的患者为8岁。与佩带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者比较，佩带PMS2突变的患者患脑瘤、结直肠癌和子宫内膜癌的几率更高，而患血液系统恶性肿瘤的几率则低于佩带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者。关于患有LS的个体，结直肠癌和子宫内膜癌较为常见，尤其是佩带MSH2和MLH1突变的患者。
CMMRD详细征是一种儿童期癌症易感详细征，初度肿瘤发病频繁在生命的第一个十年。平均发病年纪为7.5岁（领域为0.4 - 39岁），但它也有外显率较低的表型，具有这种表型的患者可能直到40岁才患癌。CMMRD详细征患者在儿童期最常见的肿瘤是脑瘤，其中神经胶质瘤是与CMMRD详细征联系的最常见脑瘤类型。其他脑瘤，如髓母细胞瘤，仅有偶尔报谈，这些脑瘤的临床特征、组织病理学施展和分子遗传学特征仍有待明确。
与LS联系的肿瘤，如直肠癌，可发生在年青成年东谈主及成年患者身上。LS是一种成年期癌症易感详细征，初度患癌频繁在40 - 50岁之间。LS联系肿瘤谱很广，常见类型是发生在不同部位的癌，如结肠、直肠、子宫、小肠、输尿管、肾盂、胆谈、胃和膀胱。患有LS的儿童中，血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、脑瘤和胃肠谈肿瘤较为常见。原发性脑瘤是LS的萧索特征，臆测终身发病风险为1% - 6%。关于LS患者而言，在儿童期或后生期被会诊出患有髓母细胞瘤的情况更为萧索（表2）。在本参议中，病例3在10岁时被会诊为髓母细胞瘤，是当今报谈的少量数病例之一。病例4被会诊为多形性黄色星形细胞瘤（PXA），病例5被会诊为右手腕韧带样纤维瘤病，这两种情况在CMMRD详细征中王人极为萧索。需要更多参议来证实这些肿瘤与MMR基因突变之间的关联。
表2
患有CMMRD详细征的患者在一世中可能罹患不啻一种肿瘤。近期参议标明，18岁时的积存患癌率达90%。病例1在确诊髓母细胞瘤1年后出现骨软骨瘤。尽管骨软骨瘤属于非恶性肿瘤，但在相对较短时辰内出现第二种肿瘤，临床医师也应给予疼爱，这凸显了对CMMRD详细征患者进行肿瘤监测的挫折性。Tabori等东谈主保举以下CMMRD监测决策：自出身起每6个月进行一次血惯例查验；1岁起每6个月进行一次腹部超声查验；确诊后每6个月进行一次临床查验和脑部磁共振成像（MRI）；6岁起每年进行一次全身MRI和回结肠镜查验；8岁起每年进行一次食管胃十二指肠镜查验（EGD）；20岁起每年进行妇科查验、经阴谈超声查验、子宫内膜吸取活检、尿细胞学查验及试纸检测。Stoffel等东谈主提出，患有LS的患者应每1 - 2年进行一次结肠镜查验；25 - 30岁起每年进行一次尿液分析；30 - 35岁起每1 - 2年进行一次子宫内膜活检；40岁起每3 - 5年进行一次EGD查验。
在本参议中，4名CMMRD详细征患者自出身起就有牛奶咖啡斑，但直到确诊肿瘤时，他们才被识别出患有遗传性详细征。他们大多在10岁前出现首个肿瘤，CMMRD详细征的平均会诊延伸时辰为5.38年。1例韧带样纤维瘤患者因眷属癌症病史，在出死后2个月就取得会诊，并通过基因检测确诊。但是，在1名LS患者中，首个肿瘤在10岁时出现，由于眷属病史呈阳性，3年后通过基因检测确诊为LS，因此，该患者CMMRD详细征的会诊延伸了13年。
大大宗CMMRD详细征患者有牛奶咖啡斑、蒙古斑以及不同经过的色素千里着；但是，大宗CMMRD详细征患者在出身时并未被识别出来。本体上，直到首个肿瘤出现他们才被发现患病。因此，进步临床医师对不同牛奶咖啡斑样式及遗传详细征的辨别会诊坚决止境挫折。
由于NF1是伴有CALMs的最常见疾病，且CMMRD详细征患者的CALMs、腋窝雀斑和腹股沟绒毛样皮肤施展与NF1相似，这些疾病的会诊很容易混浊。关于LS患者，首个肿瘤频繁在成年期出现，且患者很少有良性皮肤施展，这经常导致会诊的永劫辰延误。莫得癌症眷属史也会导致会诊延伸。CMMRD详细征和LS均为肿瘤易感详细征，但部分患者可能终身不患肿瘤。张等东谈主对1120名儿童和青少年进行了基因测序，发现58名患者存在肿瘤易感突变，其中35名（60%）无癌症眷属史。因此，要是先证者眷属中莫得其他肿瘤患者，频繁不会商量进行胚系基因检测，会诊可能会延伸到肿瘤发生。
此外，CMMRD详细征并欺压易会诊。直到2021年，海外共鸣使命组的民众才初度制定了CMMRD详细征的七条会诊圭臬。在这七条会诊圭臬中，四条可动作CMMRD详细征的有劲把柄，三条为中等经过把柄。这些圭臬由三个部分组成：（I）MMR胚系检测后果；（II）扶助查验；（III）临床施展。鉴于基因检测可能无法提供有用信息，扶助查验和临床施展存助于确诊。扶助查验设施包括非肿瘤组织的免疫组化（IHC）、胚系微卫星不褂讪性（MSI）检测、甲基化试剂耐受性与体外MSI检测相纠合、体外诞生熏陶，以及通过下一代测序（NGS）检测组织中低水平的MSI。在本参议的病例4中，未进行胚系基因检测，但通过免疫组化检测到恶性肿瘤旁正常组织中MSH6卵白缺失。CMMRD详细征的临床会诊可基于一级支属中多发性CALMs、胶质瘤和LS （MSH6致病性胚系突变）的临床施展。
为了借助CALM的样式特征，肤浅对多样可能伴发肿瘤的遗传性详细征进行辨别会诊，参议者总结了几种与CALM联系的常见遗传性详细征，并春联系基因、肿瘤、CALM样式特征及发病率进行了对比（表3、图1）。CALM频繁在出身时或婴儿早期出现。颓唐孤身一性格CALM在普通东谈主群中较为常见，而多发性CALM则与多种遗传性详细征联系。NF1是最为东谈主熟知的一种癌症易感详细征，由NF1肿瘤遏制基因的功能缺失性突变所致。其特征是CALM，这些CALM色素均匀，领域平滑，形似加利福尼亚海岸线轮廓。多发性CALM（≥6个，直径大于15毫米）领导可能患有NF1。NF2的发病率远低于NF1，且很少与CALM联系。NF2中的CALM频繁领域了了、扁平、有色素千里着，且往往是单个出现，不太彰着。与NF1中的CALM不同，CMMRD详细征中的CALM边际经常不规矩或呈锯齿状，而且患者频繁还伴有不同经过色素千里着的蒙古斑。
表3
图1
McCune - Albright详细征是一种极为萧索的病症。该详细征的典型三联征包括色素千里着性皮肤斑块，其样式学散播独到，领域宽大且呈锯齿状，访佛缅因州的海岸线，而况这些斑块很少高出体魄中线。与NF1基因突变联系的Watson详细征相同萧索。Watson详细征中的CALMs与NF1中的CALMs特征相似，也可能出现神经纤维瘤。诸如肺动脉短促、才调发育冉冉及形体矮小等临床施展，可能会提醒临床医师商量该详细征。Bloom详细征相同萧索，其皮肤病变的特色是泄漏于阳光下后出现皮疹，皮肤斑块神采相较于周围区域或深或浅。LEOPARD详细征，又称多发性雀斑样痣详细征，是一种止境萧索的遗传性疾病。该详细征最常见的特征是雀斑样痣，施展为皮肤上弥散散播的多个圆形或卵形棕玄色黑点。上述七种遗传性详细征均有特定的基因变异，联系肿瘤也各有不同。将不同肿瘤、特定基因变异与CALMs的不相同式特征相纠合，更易于对遗传性详细征作念出正确会诊。
CMMRD详细征和LS分别被以为是儿童期和成年期易患癌症的详细征。但是，这两种详细征可能在各个年纪段出现，而况与多种癌症或其他良性施展存关。良性色素千里着性皮肤病变可能会导致CMMRD详细征与NF1相混浊。卓著半数的遗传性详细征患者可能莫得这些详细征的眷属史，而且临床医师可能不了解与CMMRD详细征联系的CALMs，这可能会导致遗传性详细征的会诊延伸或漏诊。与CMMRD详细征联系的CALMs与其他遗传性详细征（如NF1）的皮肤施展存所不同。关于由MMR基因突变引起的癌症易感详细征的会诊，详细胚系基因检测、扶助查验和临床表型是很挫折的。
参考文件：
Li CY韩国三级电影， Liu AP， Mo S， Ambe PC， Chen JL， Chan GC. Germline mismatch repair gene mutations in children with tumors: a case series from two centers. Transl Pediatr. 2024 Oct 1;13(10):1810-1819. doi: 10.21037/tp-24-343. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39524392; PMCID: PMC11543129.
发布于：江苏省